药企如何制订原料药的职业接触限值?
（1）前言
制药行业在药物生产过程中会涉及到活性药物成分（API，原料药），活性成分（AI）以及可分离中间体（IPI）。这些物质可能具有一定活性、毒性、致敏性和致畸性，其OEL（职业接触限值） 通常低于1mg/m3，或尚未有公开可信的接触限值。制药企业需要根据活性药物成分所处的各个阶段，如药物发现和研究阶段、临床前研究阶段和临床研究阶段，确定数据的来源和详实程度。
通常临床前研究阶段前期，毒性数据是有限的，一般采取较为保守的OEL取值，可通过作用机制（Mechanism of action）、类似结构或原理的药物、交叉参照（Read cross 方法）、默认原则等方法来确定。在临床前研究阶段后期和临床实验阶段，将获得更多的毒性数据，通过一定流程可得到某个物质相对精确的OEL 或OEB。总之毒性数据越丰富，制订的OEL以及OEB越准确。
（2）OEL制订
原料药的OEL可以按照以下公式进行计算：
NOAEL:无可见有害作用水平
BW:成年人体重，一般取值范围为50~70kg
V:8小时吸入的空气量，一般取值为10m3
S: 血浆稳态浓度天数（天），一般取值为1
UF:不确定因子，数据来源为急性到慢性的外推（10倍），药物致癌致敏致畸（10倍），利用LOAEL估算NOAEL(10倍)，利用动物数据到人类数据的外推（10倍）
α：吸入吸收率（%），一般取1
（3）OEB分级
一般根据OEL值、治疗剂量、LD50、NOAEL、致敏、致细胞突变、致癌、生殖毒性等综合确定。一般分为5级，当然有些药厂也有分为6级甚至7级的。OEB4级的产品线，应优先采用全程密闭化设备设施，设计密闭化工艺生产路径。OEB5级的产品线，应采用全程密闭化设备设施。涉及职业接触应选用隔离器、手套箱密闭操作、α-β阀、袋进袋出等控制措施。生产设备应选用自身高密闭性的，如三合一干燥器。OEB3级以下的危害相对小，这里不赘述了。
（4）检测评估
检测一般有两个目的，一个是评估工人暴露，一个是测试制药设备采取的工程措施是否有效，检测布点可以按照ISPE（国际制药工程协会）的相关指南开展。
在制药设备采取的工程控制措施投入运行前，必须进行验证，常用乳糖甘露醇、萘普生钠、核黄素等替代物进行模拟操作，以每个OEB 的下限值作为防护性能目标值（CPT），按照ISPE要求进行区域和个体采样检测，对采样的结果进行统计学分析和评估，与所涉及的药物粉尘的OEL 进行风险评估，以保证工程控制措施的有效。根据评估结果制定周期监测计划。针对原料药的检测，目前国内基本没实验室可以开展，一般选择将样品快递到国外实验室分析。
由于外资药企审计等原因，目前国内制药企业也越来越重视API的OEL及OEB制订，OEL及OEB的制订技术含量还是挺高的，一般都是需要经验丰富的毒理学、职业卫生专家来制订。小编对于这块的技术略懂一二，有兴趣的网友可以加小编微信交流。转发、点赞文末留邮箱网友将获得相关资料一套。
（5）参考资料
ISPE医药产品基于风险的生产（Risk-MaPP）
ISPE制药设备药物粉尘控制性能评估
PSCI相关资料