LD50代表毒性大小吗？

能不能用LD50来判断化学物质的毒性大小，甚至推得职业接触限值(OEL)？很多人都会回答那肯定不行。国外科学家比较严谨，针对这个论题写了一篇论文，题目为The value of acute toxicity testing of pharmaceuticals for estimation of human response，2012年出版的，论文原文摘要可点击阅读原文。论文题目翻译成中文就是 药物急性毒性试验用于估计人体反应的价值。小编想通过概述这篇论文 结合小编的一些想法 来让大家了解 LD50与职业接触限值之间的关系。

首先 解释下什么是LD50，LD50中文为 半数致死剂量，按GBZ 224-2010的定义，是指 在一定实验条件下,引起受试动物发生死亡概率为50%的化学物质剂量。如果是气态，则有LC50，则称为半数致死浓度，定义为引起受试动物发生死亡概率为50%的化学物质浓度。我们要注意，LD50目前只能通过对实验动物进行毒性学试验得到，并没有人体的LD50数据。另外LD50通常需要实验动物一次接触或24小时内多次接触特定的化学物来的得到。

LD50和GHS急性毒性分级对应关系如下（摘自GHS第八修订版）：

其中对物质进行分类的急毒性估计值(ATE)，可根据已知的LD50/LC50值推算。

欧盟CLP（Classification, Labelling and Packaging）与GHS保持一致，急性毒性分级与LD50关系如下：

评估口服和吸入途径急毒性的首选试验物种是大鼠，而评估急性皮肤毒性的首选试验物种是大鼠或兔子。

其次，论文将ChemIDPlus数据库中不同物种（大鼠，小鼠，狗，兔子）的急性毒性(LD 50)与313种活性药物成分的最小有效治疗剂量（METD）进行比较。在没有详细毒性数据的情况下，特别对于一些上市时间久远的经典药物来说，取得完整的毒理学信息（如NOAEL,BMDL)很困难，而且多年的临床使用已经证明其治疗剂量的安全性，故选用最小有效治疗剂量(METD)作为可见最小作用水平(LOEL)的参考数值是合理的。同时具有口服治疗剂量/口服毒性剂量和实验动物经口LD50的数值的279种药物被纳入统计。

由于统计分析过程在公众号文章内不便展开，然后我们直奔主题，根据论文的表7

在非常高的METD范围（> 10 mg/kg）中，有67％的大鼠口服LD50 > 2000 mg/kg 。这表明高的口服LD50值与人类的非急性毒性物质相当相关。但是，每个较低的METD组中也有大约30％的物质，LD50 > 2000 mg/kg，对人类来说是非常高的风险。根据LD50 > 2000 mg/kg，在极低的METD范围（<0.01 mg/kg）中，有16种物质中的5种药物被认为无急性毒性，占该物质的31％。在大鼠中发现，在300至2000 mg/kg之间，38％的药物具有极低的治疗剂量（<0.01 mg/kg）。根据欧盟CLP法规，这些物质只是被分类为有害物质。具有极低治疗剂量的物质中有19％归类为被吞咽有害，仅有13％的物质被归类为吞咽致命。因此，很明显，使用口服LD 50和当前的分类系统无法鉴定出具有极低治疗剂量的物质。具有极低治疗剂量的任何物质都不会被归类为EU CLP 1类物质，因为这些物质均未在大鼠中显示出剧毒。

另外仅发现两种药物的大鼠或小鼠口服LD50低于5 mg/kg，是华法林和吲哚美辛，它们不在人类的最低治疗范围内。华法林是一种香豆素类抗凝剂，由于在大鼠中具有更高的敏感性，因此已被用作大鼠毒药，并已显示出种内差异（Back等人，1978 ）。该药物的METD为0.167 mg/kg/天，这意味着它属于对人体具有中度毒性的物质。吲哚美辛是一种非甾体类抗炎药（NSAID），是一种前列腺素环加氧酶（COX）抑制剂。关于该物质的急性口服毒性剂量有几份报道，范围从2.42 mg/kg（ChemIDplus，2011）到12 mg/kg（HSDB，2011）不等，表明在动物试验中存在很大差异。吲哚美辛的METD为1.25 mg/kg，因此该物质属于低急性毒性的类别。此外，有48种METD低于0.01 mg/kg的物质被认为对人是高毒性物质。在此类别的物质中，大鼠与人之间剂量差异最大的物质是胆钙化固醇，泛库溴铵和可乐定，这表明大鼠没有足够的毒理学模型来预测其毒性。从这些结果可以明显看出，根据欧盟CLP分类，只有极少数药物会被视为1类，而48种药物的治疗剂量却很低，可能对人类造成危害。

通过统计大鼠和小鼠LD50和人类治疗剂量和毒性剂量，大鼠LD50与其剂量在人体中效果无充分相关性。基于对可能对人类产生急性影响的剂量的预测不足，当存在人体毒性数据时，不应基于急性毒性测试对人类药物进行分类，最起码也要基于METD。