转载。
孙凯。
化学药品原料药制造工厂（以下简称API工厂）生产过程主要以化学原料、中间体为起始反应物，生产工艺主要包括反应和纯化两个阶段。反应阶段包括合成、药物结构改造、脱保护基等过程；纯化阶段包括分离、提取、精制和成型等。这两个阶段均需要使用多种、大量的溶剂。在新产品从研发到生产过程中，选择溶剂是非常重要的环节。研发、生产人员关注溶剂的溶解、分离等工艺特性；EHS人员关注溶剂的易燃易爆、毒性、致癌性、水生环境影响等特性；GMP人员关注药物中残留溶剂是否满足可接受水平，确保用药安全等。目前各地医化园区出台的“禁限控”目录涉及范围较为宽泛，尚无针对溶剂的“禁限控”目录，API工厂溶剂选择较为困难。
结合EHS、GMP要求，建立针对溶剂选择的评价指标体系和分级标准，形成溶剂选择矩阵，并最终形成溶剂“禁限控”目录，达到从研发源头依据目录选择合适溶剂，降低API工厂运行管理过程中的EHS风险和患者用药风险的目的。
药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、GMP要求。国际人用药品注册技术要求协调会 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH) 制定了系列ICH协调指导原则，规范药物生产、研发、药物安全等工作。在ICH Q3C《杂质：残留溶剂的指导原则（第7版）》和第8版征求意见稿共列明72种溶剂。考虑到制药行业的特殊性和建立目录的针对性，项目以ICH Q3（R7+R8）中所列的72种溶剂作为溶剂选择范围。《排污许可证申请与核发技术规范制药工业-原料药制造》（HJ858.1-2017）中列举了原料药制造常用的125种确定的溶剂。与ICH Q3（R7）比较，技术规范中有43种溶剂与之相同，82种未出现；反之，ICH Q3（R7）中有27种溶剂未被包含在技术规范中。经过对比，技术规范中未在ICH Q3(R7)出现的82种中，包括常温下以气体形式存在的，如：乙烷、乙烯、乙炔等；存在恶臭或剧毒，已纳入部分医化园区禁止使用目录，如：甲硫醚、氰化氢等。可见，以ICH Q3（R7+R8）所列72种溶剂作为建立溶剂“禁限控”目录的选择范围是合理可行的。为了便于使用和检索，需要采用行业通行的检索方式定义和规范溶剂的基础数据。可以包括溶剂名称、CAS号、《危险化学品目录（2015版）》索引号、《工作场所空气中化学有害因素职业接触限值第一部分：化学因素》（GBZ 2.1-2019）索引号。通过数据检索，8种溶剂未纳入《危险化学品目录（2015版）》，29种溶剂未纳入GBZ 2.1-2019。具体详见文后总表溶剂选择矩阵（详见表8）。为了保证数据的权威性，制定评价指标综合参照EHS、GMP相关国家、行业标准及国际权威机构数据。溶剂选择评价指标分成两级，一级指标4项，二级指标14项。具体评价指标分类分级如表1所示。
表1 溶剂选择评价指标分类分级
2、确定二级指标分级
根据实际情况，二级指标分成4级，分别为：A：优先使用； B：慎重使用；C：限制使用；D：禁止使用。不同的分级需要参照各自的标准进行详细规定。考虑到表格颜色筛选的便利性，对不同的分级赋予不同颜色，如表2所示。
表2 二级指标分级
1、ICH指标（I）项下二级指标分级
在ICH Q3C《杂质：残留溶剂的指导原则（第7版）》中，将残留溶剂 “每日允许暴露量”（Permissible Daily Exposure，简称PDE）定义为满足药物安全前提下，药学上可接受的残留溶剂日摄入量及换算的浓度限度，并根据PDE值将70种溶剂分成4类。2020年，ICH Q3C（R8）《杂质：残留溶剂的指导原则（草案）（第8版）》又增加了2种，并更新了R7种1种溶剂的分级。根据行业实践，溶剂选择的优先级依次为：禁止使用1类、限制使用2类、慎重使用4类、优先使用3类。详见表3所示。
表3 ICH Q3C对残留溶剂的分类
2、环保指标（E）项下二级指标分级
满足环保要求的溶剂需要具备以下特点：本身固有危害较小；不具有持久性、生物累积性和毒性（PBT）属性；或者不属于已知的人类致癌物；或者不属于国际上因其环境或健康风险原因已采取禁止或严格限制的化学品。依据国家排污许可、地下水质量、优先控制化学品目录、建设用地土壤风险管控、有毒有害水污染物目录、有毒有害大气污染物目录、以及某市医药产业环境准入指导意见敏感物料清单等标准，对72种溶剂进行分级，给出满足环保要求的溶剂选择标准。《地下水质量标准》（GB/T 14848-2017）中，根据地下水质量情况和人体健康风险，将地下水质量分成五类（Ⅰ-Ⅴ类，其中第Ⅲ类满足生活饮用水标准）。标准中列举39种常规指标（包括15种毒理学指标）和54种非常规指标（全部为毒理学指标）。共有12种溶剂纳入管控并列明限值。项目以第Ⅲ类地下水中毒理学指标作为分级标准。12种溶剂中毒理学指标＜100μg/L，则为1类；毒理学指标≥100μg/L，则为2类；《优先控制化学品目录（第一批）》、《优先控制化学品目录（第二批）》共确定了40种优先控制的化学品。共有6种溶剂纳入管控，该6种溶剂均列为1类。《土壤环境质量建设用地土壤污染风险管控标准（试行）》（GB36600—2018）) 中，根据保护对象暴露情况的不同，将城市建设用地分为第一类用地和第二类用地，原料药企业用地属于第二类用地。标准规定了保护人体健康的建设用地土壤污染风险筛选值和管制值，污染物清单区分为基本项目和其他项目共计85种，共有11种溶剂纳入管控并列明筛选值和管制值。以第二类用地的风险筛选值作为分级标准。11种溶剂中风险筛选值＜100mg/kg，则为1类；风险筛选值≥100mg/kg，则为2类；《有毒有害水污染物目录（第一批）》规定了10种有毒有害水污染物，其中5种为溶剂。共有3种溶剂纳入管控。同时根据《危险化学品分类信息表（2015版）》危险性类别描述，70种溶剂中还有其他22种溶剂存在危害水生环境风险。根据纳入目录或危害水生环境-急性或长期危害的类别将以上25种分成4类，3种纳入目录管控的列为1类、急性和长期危害1、2类的列为2类、急性或长期危害其中一种2、3类的列为3类（急性简称：A；长期简称：C）。《有毒有害大气污染物目录（2018年）》规定了11种有毒有害大气污染物，其中6种为溶剂。共有3种溶剂纳入管控。同时根据《危险化学品分类信息表（2015版）》危险性类别描述，72种溶剂中还有其他2种溶剂存在危害臭氧层风险，以上5种确定为1类。《某市医药产业环境准入指导意见》敏感物料清单列明Ⅰ类（禁止使用）10种、Ⅱ类（限制使用）50种敏感物料。共有5种溶剂纳入Ⅰ类管控，12种纳入Ⅱ类管控。Ⅰ类确定为1类，Ⅱ类确定为2类。表4 满足环保要求的溶剂分类
3、职业健康指标（H）项下二级指标分级
不同于ICH Q3（R7）考虑的是药物中的残留溶剂对于用药者的健康影响，溶剂的职业健康风险考虑的是生产员工长期暴露或接触溶剂或溶剂蒸汽可能对其产生的职业健康影响和危害，主要从以下三个方面衡量：潜在致癌性、职业暴露接触限值（OELs）以及溶剂暴露可能性。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，简称IARC）对化学物质引起人类癌症危险性评价，是目前公认的权威性资料。根据化学物对人致癌性的证据，将潜在化学致癌性物质分类为：对人致癌（1）、对人可能致癌（2A）、对人疑似致癌（2B）、尚不能分类为对人致癌（3）和可能对人无致癌性（4）四类，其中1、2A、2B确定为1类，3、4确定为2类。评估职业健康风险主要依据职业危害因素的严重性和暴露/接触的可能性来判断。职业暴露接触限值（occupational exposure limits，简称OELs），是指生产员工长期反复接触某种或多种职业性有害因素，不会引起绝大多数人不良健康效应的容许接触水平，是衡量职业危害因素严重性的重要指标。化学有害因素的OELs分为时间加权平均容许浓度（PC-TWA）、短时间接触容许浓度（PC-STEL）和最高容许浓度（MAC）三类。本文依据PC-TWA的限值（1、10、100、1000mg/m3）为界限作为分类标准，分成4类。职业危害因素的暴露/接触可能性需要通过化学有害因素（溶剂）蒸汽危害等级估算。具体方法是：20℃时饱和蒸汽浓度（饱和蒸气压，vapour pressure,简称VP）除以OEL（以PC-TWA计），即VP/OEL，其单位是kPa/( mg/m3)。本文根据计算结果数量级将其分成4类。表5 满足职业健康要求的溶剂分类
4、安全指标（S）项下二级指标分级
原料药企业使用溶剂最大的安全风险就是溶剂发生因泄漏或溶剂蒸汽遇到点火源引发的火灾、爆炸。溶剂的闪点、沸点直接决定了溶剂本身的易燃性的大小，引发溶剂火灾、爆炸最直接的点火源就是无处不在的静电。因此衡量溶剂的安全风险采用三项指标：溶剂的易燃性-闪点FP、易燃性-沸点BP、导静电性。溶剂的易燃性可以参照美国消防协会（National Fire Protection Association，简称NFPA）对溶剂的分类标准《易燃和可燃液体规范》（NFPA30 Flammable and Combustible Liquids Code），按照闪点和沸点划分共分成6类。溶剂的导静电性可以参照NFPA的《推荐的防静电实践》（NFPA 77 Recommended Practice on Static Electricity），依据电导率将溶剂分成静电导体、静电亚导体、静电非导体3类。表6 满足安全要求的溶剂分类
根据以上二级指标分级规则，检索72种溶剂相应数据填入表格中，并按照颜色进行各自二级指标的分级。
同时，根据二级指标C、D出现的频次，按照表7所示的分级规则，综合评估I、E、H、S共4类一级指标风险等级，确定溶剂选择的最终结果，形成完整的溶剂选择矩阵，矩阵中“禁限控目录”列所示颜色和字母标识即为分级结论（详见表8）。
表7 溶剂选择矩阵分级规则
溶剂选择矩阵选取汇总了国际、国内各个机构的法规要求和权威数据，通过科学的分析、评估、分级，形成了符合逻辑和行业实际的溶剂“禁限控”目录，既能满足各方合规要求，又能符合工厂实际应用。在原料药产品研发和工艺技术优化、工艺改进变更过程中，研发、生产、EHS、GMP相关人员可以参照溶剂选择矩阵和对应的目录，在确保控制各方风险的前提下高效的选择满足多方需求的溶剂，尽量选用绿色、黄色目录溶剂并依据结果运用策略，采取对应的措施，同时集中各专业团队资源解决真正的高风险问题，提高项目沟通效率。
由于时间原因，矩阵及目录还存在诸多不足和错误之处需要改正或更新。例如，增加SDS链接、对二级项目分级结果进行权重赋分、设置评估依据和分级结果的自动计算等。此外，个别溶剂还存在其他特性，或是在国外部分国家或地区已经禁止使用，是否仅依赖矩阵即确定其是否属于“禁限控”目录还值得商榷。另外，低风险溶剂替代高风险溶剂的对应关系也需要进一步澄清。目前，作者所在API工厂正在试用该项项目成果，相信试用过程中还会发现亟待改进之处。希望本项目成果能够帮助API行业从事EHS、研发、技术、生产、质量管理人员快速查阅比对选择合适的溶剂，并采取对应的控制措施，达到既满足用药者的安全，也能够极大降低药品生产员工的职业暴露风险、避免发生安全事故，又能够减少对环境不利影响的多赢目标。
