2018年全球生物药市场达到2483亿美元，复合增长率约为7.9%。在全球生物制品市场中，单抗药物市场达到1232亿美元，占比达到48%，复合增长率为14.9%，成为生物制品中占比最高的子领域。疫苗市场为305亿美元，复合增长率为8.2%。全球已有近100个抗体药物上市，主要治疗肿瘤、自身免疫病等免疫相关疾病。我国抗体药市场约为160亿元左右，并以20%左右增速保持快速增长，我国单抗药物市场份额仅占1%。远低于欧美。
上游基础研发是行业发展驱动力。通过广泛深入的研究疾病发生的信号通路，发掘与疾病发生相关的基因位点与蛋白因子及其调控机理，为生物药物的开发寻找新靶点、新方向。中游药物研发和中试是产业核心环节。生物药物的发现、临床前研究与生产工艺摸索是大多数生物技术制药企业的核心技术，相关技术平台的建设对生物药物的研发起着重要作用，是获得相关技术和独特优势的关键。下游生产是实现产业化的关键。随着抗体药市场规模快速拓展，大量抗体项目从研发阶段转入生产阶段，产业化体量迅速增长，多家生物制药企业和CMO已安装大容量生物反应器，生产技术人员需求巨增。
我国单抗药物市场份额仅占1%。远低于欧美，发展空间巨大。我国抗体药物在自身免疫病、眼部疾病和心血管领域的应用远远低于欧美水平，随着医疗和消费水平的快速发展，国内抗体药物市场有巨大的增长空间。免疫治疗快速发展，PD-1抗体引领免疫检查点疗法热潮。免疫疗法在肿瘤治疗领域取得巨大成功，推动了免疫疗法与化学药、溶瘤病毒和CAR-T细胞治疗等疗法的联用研究，全球涉及PD-1/PD-L1抗体药物的临床试验已超过3000个。继CTLA-4和PD-1/PD-L1之后，TIM-3、LAG-3、TIGIT、OX40、GITR和VISTA等免疫检查点被相继发掘，并开展大量临床研究。疫情加速抗病毒药物和疫苗研发。疫情爆发以来，生物制药企业迅速投入抗病毒药物和疫苗的研发，至5月底，全球已有318款治疗药物与115款疫苗在研。托珠单抗等抗体药物已进入III期临床试验，重组疫苗和mRNA疫苗等进入临床II期。靶点集中，新靶点开发风险较大。全球获批的抗体药靶点不到30个，约80%的在研药物都集中在几个常见靶点，同质化严重。新靶点未经验证，具有相当高的风险。
全人源抗体、双特异抗体、抗体药物耦联、纳米抗体和mRNA疫苗等新技术快速发展，大量新技术药物进入临床试验阶段。全人源抗体的氨基酸序列全部来源于人体天然抗体序列，可有效降低免疫原性，可通过噬菌体展示、酵母展示、转基因小鼠或单个B细胞等方式制备。目前销售量最高的抗体药修美乐（阿达木单抗）是全人源抗体。全人源抗体仍然不能完全避免免疫原性，具体候选分子的免疫原性仍需要分析评价。抗体偶联药物（ADC）将小分子药物与抗体偶联，既有抗体对靶点的特异性识别，也能够通过小分子药物高效清除癌细胞，有效降低系统性化疗带来的副作用。小分子药物通过化学键构成的接头连接在抗体上，接头按其稳定性分为不稳定接头和可切断接头，配合不同的靶点-抗体组合，可以实现不同的治疗策略，如通过不稳定接头和低毒性小分子配合，利用旁观者效应杀伤肿瘤。全球有7个ADC药物上市，国内百奥泰、荣昌生物、四川科伦、苏州东曜和江苏恒瑞等企业有ADC产品开展临床试验。双特异抗体是含有两个特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时结合两个不同的特异性表位。通过同时识别两个标靶，双特异性抗体可以作为一个媒介双重定向免疫效应细胞，将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，增强对肿瘤的杀伤力，通过协同效应起到“1+1＞2”的治疗功效。全球目前有2个双特异抗体药物上市，安进、罗氏、艾伯维和强生等制药巨头布局双特异抗体研发。国内友芝友生物、中山康方和岸迈生物等企业有双特异抗体进入监试研究阶段。纳米抗体是抗体片段的一种，是骆驼和鲨鱼体内的天然抗体，其相对分子质量较小，具有较强的组织穿透力、亲和力高、免疫原性较小、易于生产等优势。Ablynx是全球纳米抗体药物的领军者，已有8个纳米抗体进入临床研究阶段。国内有苏州康宁杰瑞、博生吉和深圳普瑞金等公司开发纳米抗体药物。mRNA可以快速地在细胞内翻译，表达所需蛋白，适用于制作抗感染疫苗和肿瘤疫苗。然而，mRNA非常不稳定，需要先进的序列修饰和制剂技术保护mRNA。全球研发mRNA药物的知名公司有BioNTech、Moderna和CureVac等，都通过纳米脂质体技术保护mRNA。新冠肺炎疫情爆发以来，Moderna、斯微生物和中国人民解放军军事科学院军事医学研究院等企业及机构紧急攻关，多个针对新冠病毒的mRNA疫苗已进入临床研究阶段。
(作者：杨周宁)
化学药产业是我国生物医药产业的重要组成部分，估计2019年，中国化学药市场规模将突破8000亿元。总体来说，国内化药原料药、中间体产业相对成熟，在全球产业链上地位较高；化学制剂与领先国家存在差距，仿制药大而不强，创新药刚起步。
中国一直在由传统化学原料药、仿制药向创新药研发的道路上前进，近年来，一致性评价、带量采购、MAH制度等政策的出台极大地改善了中国化学药的发展环境，一方面加剧了市场竞争，另一方面，也规范了市场，提高了药品的质量，使得优质企业拥有更好的发展机遇。未来，国内化学药制剂产业将继续在政策以及市场的导向下加大创新投入，加速升级转型。1.化学新药政策环境得以根本改善，鼓励政策贯穿临床研发、审评审批、生产制造、医保支付等药品全生命周期。2015年国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），由此此拉开了我国新药鼓励政策的序幕。2019年12月1日新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式施行，将我国新时期新药鼓励政策实践成果以法律的形式得以确定。我国新药政策改革以审评审批制度为突破口，逐渐覆盖至临床试验管理、知识产权保护、药品上市许可持有人制度（MAH）试点、创新药入医保药品目录等多个产业环节，由此，我国新药创制的政策环境得以根本改善。图1 “十三五”期间我国鼓励新药创制政策“里程碑”2. 鼓励仿制药目录政策出台，一致性评价、带量采购改变国内仿制药市场格局。2019年10月9日，国家卫健委印发《关于印发第一批鼓励仿制药品目录的通知》，目录包括了抗癌药、罕见病用药及免疫系统治疗药物等33种药品，主要为国内专利到期和专利即将到期尚没有提出注册申请、临床供应短缺、市场竞争竞争不充分的药品，如遗传病药尼替西农、HIV药物阿巴卡韦、抗肿瘤药物甲氨嘌呤等。该政策出台后，各大知名药企纷纷响应，积极布局高端仿制药及首仿管线，放弃低端仿制药研发生产，加速了企业的升级转型。此外，在学习先进国家医药市场改革经验的基础上，国家陆续推出一致性评价、带量采购等重磅改革政策，为全面提高化学仿制药质量，节约医保开支，保障用药安全作出了突出贡献。当下，国内正处于高仿、首仿政策利好时期，在政策鼓励下，高质量的优质仿制药快速获批上市，而低端仿制药则面临质量严控、“以价换量，以量换价”的现状。仿制药行业政策有利于促进行业有序发展，未来仿制药企业竞争将会日益加剧，行业集中度上升，市场格局将继续发生重大变化。3.多款重磅化学制剂新药获批上市，化学新药药品治疗领域集中在抗肿瘤、HIV、丙肝、2型糖尿病以及罕见性疾病等领域。在抗肿瘤药物方面，涌现出针对晚期或转移性非小细胞肺癌及软组织肉瘤的多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物盐酸安罗替尼、治疗复发或转移性乳腺癌的口服的表皮生长因子受体（EGFR）和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂药物马来酸吡咯替尼以及针对转移性结直肠癌的新型高选择性血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂药物呋喹替尼。安罗替尼是我国第一个软组织肉瘤靶向药，获得美国FDA授予软组织肉瘤孤儿药的资格。安罗替尼2018年获批上市以后，接近半年销售额就达到12.8亿元，2019年全年销售额估计高达30亿元。在病毒性肝炎、艾滋病、流感等重大病毒性感染疾病相关治疗药物方面，艾博韦泰是国内首个、全球第二个抗艾滋病长效药物，对主要流行的HIV-1病毒及耐药病毒均有效，具有安全性高、副作用小等优势。达诺瑞韦钠是中国首个本土研制口服治疗慢性丙型肝炎的1类新药，是具有新作用机制的特异性靶向的抗丙型肝炎病毒的药物。此外，1类新药可利霉素是针对耐药的革兰氏阳性菌、肺炎支原体、衣原体等引起的上呼吸道感染药物，具有口服吸收度高、剂量小、不良反应发生率和诱导耐药率低的特点。针对慢性肾性贫血药物罗沙司他，是历史上首个全球同步开发、中国首发的1类新药，该药是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂类治疗肾性贫血的药物。针对银屑病药物本维莫德，是全球第一个有治疗作用的芳香烃受体调节剂类、非激素小分子化学药物，可多通路抑制银屑病发病环节，疗效确切，复发率低。表1 2016—2020年5月20日CDE批准上市的重磅化学新药3.心脑血管、肿瘤、呼吸、糖尿病等慢性疾病将继续成为化学药重点研发适应症方向。随着工业化、城镇化、人口老龄化进展和生态环境、生活方式变化，慢性非传染病疾病已经成为我国居民主要死亡原因和疾病负担，目前我国心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病等慢性非传染性疾病死亡人数占总死亡人数的88%，导致的疾病负担占总疾病负担的70%以上，是普遍影响我国居民健康的主要疾病，成为制约健康预期寿命提高的重要因素。同时，肝炎、结核病、艾滋病等重大传染病防控形势依然严峻，地方病、寄生虫病等仍然严重威胁流行地区居民的健康。“联合国2030年可持续发展议程”将降低这四类重大慢性病导致的过早死亡率作为重要的发展目标。“健康中国2030”规划纲要也将这个目标纳入健康中国建设的主要指标。因此，从临床需求来看，未来我国的化学创新药、高端仿制药研发将主要集中在恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病等慢性病领域；在新冠病毒全球蔓延的背景下，抗感染、抗病毒药物仍将保持一定的研发比例。4.化学药新药创新主体成头部大型企业、中小型初创企业以及科研院所“三足鼎立”之势，研发服务体系不断完善。大型创新药研发企业早期通过与科研院所、大学合作开发新药，企业重视研发团队建设，新药研发投入大，现阶段企业的创新药管线已初具规模的代表企业有恒瑞医药、豪森药业、正大天晴、石药集团、贝达药业、东阳光药业等。微创型企业通过金融市场获得资金支持，专注于某一治疗领域，以抗肿瘤药物为主，研发团队成员具有海外科研背景或者跨国制药企业背景，研发产品面向全球，以自主研发、引进开发 (如license-in)、合作外包等多种方式开发新药，代表企业有苏州泽璟生物、南京圣和药业、广东众生药业、基石药业、和记黄埔、绿谷制药、百济神州、卡南吉、再鼎医药等。科研院所以中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院药物研究所、上海医药工业研究院、中国药科大学、沈阳药科大学、四川大学为代表，研发实力较强，通常与企业合作进行创新药开发。5.化学制剂资本市场热度不减，融资主要集中在创新化药研发企业，仿制药企业融资事件小。2019年，国内化学药领域共发生融资事件49起，涉及44家企业，24起项目已披露融资金额，融资总金额为74.80亿元。江苏、上海、广州融资项目数量位居前三，累计占46.9%；上海、北京、江苏融资金额位居前三，累计占67.3%。图3 我国部分重点省市已披露化学药领域融资情况
数据来源：火石创造
49融资事件中，有披露的亿元及以上融资事件19起，10亿元及以上融资事件2起，分别是艾力斯医药11.8亿元A轮融资和诺诚健华1.6亿美元战略融资。艾力斯医药聚焦抗肿瘤、抗高血压、抗糖尿病等重大疾病，目前公司已拥有1.1类抗高血压药物阿利沙坦酯，研发管线聚焦抗肿瘤药物。诺诚健华的联合创始人之一是我国生命科学领域顶尖科学家施一公，公司致力于研发抗肿瘤及自身免疫性疾病的分子靶向药物，已研发出九种候选化合物，目前公司已经于港股上市。从获得融资的创新药企研发管线中可以看出，小分子抗肿瘤化学创新药仍是目前资本关注的焦点，心血管、糖尿病等慢病领域也成为市场青睐的热点。而仿制药产业已经不是资本追逐的技术风口，只有较少的优质中小型仿制药企业依靠其科研创新能力获得融资，如生产高端仿制药和拥有技术瓶颈的难仿药的南京方生和、长风药业、博瑞医药等。
附表 我国部分化学制剂领域企业
